儿童腺病毒肺炎诊治的研究进展
摘要：重症腺病毒肺炎在儿童中有较高的病死率及后遗症发生率，其临床表现多无特异性，但对于流行季节内6个月至2岁的儿童，表现为持续性高热不退，肺部表现重者，应早期完善腺病毒病原学检测等相关检查，早期诊断腺病毒肺炎，避免重症者的发生。该文对腺病毒的特性及其形成肺炎的临床特征、影像学改变、治疗进展、预防等进行了综述。
本文源自现代医药卫生,2020(20):3283-3286.《现代医药卫生》是经国家科技部、国家新闻出版总署批准、重庆市卫生健康委员会主管、重庆市卫生信息中心主办的国内外公开发行与交流的医药卫生综合类期刊。1985年创刊，杂志创办以来，得到上级主管部门，各级医疗卫生单位和广大作者、读者的关怀、支持和厚爱，现在我们的作者群体已覆盖全国近30个省、市、自治区，刊物质量逐年提高，2003年已被评为《CAJ—CD》执行期刊。本刊知识涉及面广，临床实用性强，适用于广大医药卫生工作者及医药院校师生。
人腺病毒(HADV)是儿童急性呼吸道感染的常见病原之一，有3%～5%的儿童肺炎是由腺病毒引起的。儿童作为腺病毒的易感人群，常见的感染年龄为6个月至2岁[1]，其中重症腺病毒肺炎约占1/3[2]。腺病毒肺炎以呼吸系统受累为主要表现，重症腺病毒肺炎易发生多系统并发症，而且急性期肺炎越严重，其后遗症的发生率越高，死亡率可高达15.6%，幸存者有14%～60%可留下不同程度的后遗症，将会造成患病儿童的家庭、整个社会的严重精神、经济负担。目前以对症支持治疗为主，抗病毒疗法临床疗效仍待确定，需要更多的临床研究证明。
1、腺病毒的特性
HADV是一种无包膜的双链DNA分子，直径70～100nm，分为A～G共7个组，至今已鉴定并分离100多个分型，不同型别的腺病毒有不同组织嗜性和感染相关的临床表现，常见腺病毒感染后出现的疾病包括呼吸道、胃肠道、眼部和泌尿道等，易在密闭社区暴发流行。而与呼吸道感染相关的腺病毒主要有B亚属(HADV-3、7、11、14、16、21、50、55型)，C亚属(HADV-1、2、5、6、57型)和E亚属(HADV-4型)。
腺病毒感染疾病谱广泛，不同地区的致病种类不尽相同，B、C组是美国常见的腺病毒感染类别，而在中国，主要为呼吸道感染相关的HADVB3型和HADVB7型，近年来，也有研究报道发现呼吸道感染中HADVB55型的存在[3,4]。腺病毒感染全年均有发生，不同地区的高峰也不相同，中国北方以冬春季节感染率相对较高，南方则以春夏季为感染高峰。
2、腺病毒肺炎的临床特征
在临床表现上，腺病毒肺炎与其他病毒性肺炎症状类似，均可表现为发热、咳嗽、咽痛、咽充血、扁桃体肿大等表现。持续性高热是典型腺病毒肺炎的表现，体温多高于38.5℃，且热程较长。重症者，可有超过2～4周的高热期，多为稽留热，也可表现为不规则热性，热峰多有超过40℃。患病者多于病后3～5d出现呼吸困难，可表现为面唇发绀、鼻扇、三凹征，肺部细湿啰音伴或不伴哮鸣音，并伴全身中毒症状，出现烦躁、易激惹或精神萎靡、食欲减退、面色苍白或发灰，部分也可出现其他系统症状，如惊厥、呕吐、腹泻、心率加快、血压降低等表现。
轻症腺病毒感染的患儿临床表现轻，治疗时间短，花费少，普遍预后较好，但对于重症腺病毒感染的患儿来说，相对病程延长，花费多，预后较差，并可出现相关并发症，最常见的有呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、气胸、纵隔气肿或皮下气肿、肺不张、支气管扩张、胸腔积液、胸膜炎、闭塞性细支气管炎(BO)等。除呼吸系统外，还可出现其他系统的并发症，如中毒性心肌炎、中毒性肝炎、中毒性脑病、中毒性肠麻痹、消化道出血、凝血功能障碍、急性肾损伤(AKI)等，少数患者还会并发继发性嗜血细胞性淋巴组织增多症(HLH)[5]。部分重症腺病毒肺炎患儿可遗留不同程度的后遗症，如小气道病变、肺纤维化、坏死性肺炎等，使患者生活质量下降。
3、腺病毒肺炎的影像学表现
在腺病毒肺炎的影像学检查中，党润等[6]研究中纳入31例重症腺病毒肺炎的儿童，对他们的影像学资料进行回顾性分析，结果表明，疾病初期胸片表现以双肺内带实质性浸润最为多见，随着病情的进展，逐渐发展为肺段及大叶实质性浸润，其中右上肺叶最多见，占35.5%，左下肺叶占25.8%，左肺上叶占3.2%，胸腔积液占29.0%。在早期16例胸部CT的患儿中，11例表现为肺实变，部分可见支气管充气征及胸腔积液，起病1～6个月中11例患儿出现马赛克征，6个月后发现1例出现支气管扩张，其中3例后期基本恢复正常。李少宁等[7]研究报道中65例腺病毒肺炎儿童的胸部CT表现均有肺实变，其中双肺受累占80%，受累肺叶为78.46%，可见斑片影、絮状影、支气管充气征、淋巴结肿大、胸膜增厚、胸腔积液、心影增大，发生气胸5例，纵隔气肿4例，其中48例提示有充气不均匀，19例有马赛克征，支气管壁增厚31例，在治疗后27.69%小气道改变有吸收。庄晓岚等[8]研究中也有报道腺病毒肺炎患儿胸部CT有支气管扩张、肺不张表现。
4、腺病毒肺炎的诊断
腺病毒肺炎的诊断需结合流行病学史、临床表现、实验室检查和影像学表现，确诊腺病毒感染必须借助病原的检测和分离。病毒培养是确诊腺病毒感染的“金标准”，但某些标本需要21d的培养周期(如血液)[9]，故而目前最常用的方法是免疫荧光等技术检测腺病毒抗原及IgM抗体、聚合酶链式反应(PCR)[10]，常见的检测标本有鼻咽部拭子、痰液、支气管肺泡灌洗液。临床应用实时PCR定量病毒载量是评估对治疗反应的有效标志[11,12]。除了在病原学上确诊腺病毒的感染外，还应早期识别或预测重症的病例，肺部基础疾病(如先天性气道发育异常等)、有重大手术病史、营养不良等是影响腺病毒肺炎发展为重症的危险因素[13,14]。
5、腺病毒肺炎的治疗
5.1一般治疗
在轻症腺病毒肺炎中多呈自限性，经过氧疗、退热、补液、平喘、解痉、保护重要脏器等对症支持治疗后一般临床预后良好。
5.2抗病毒治疗
目前尚无针对腺病毒肺炎感染的特效抗病毒药物，虽有一些关于抗腺病毒的药物研究报道，并取得了一定的临床成果，但抗病毒治疗在儿童腺病毒肺炎中的效果褒贬不一。利巴韦林是一种核苷类抗病毒药物，阿昔洛韦和更昔洛韦均是嘌呤核苷衍生物，对DNA的合成有抑制作用，均有治疗小儿腺病毒肺炎的报道[15,16]，但其治疗效果存在争议，暂未纳入腺病毒肺炎的治疗规范中[17]。西多福韦是一种胞嘧啶的无环核苷磷酸酯衍生物，其活性二磷酸盐形式可抑制腺病毒活性。目前大多数研究报道西多福韦抗病毒治疗应用在造血干细胞移植(HSCT)或器官移植后免疫力低下者腺病毒感染中，也有少数报道应用在腺病毒肺炎的治疗中，如KIM等[18]报道了5例非免疫力低下的女性重症腺病毒肺炎患者，其病原均为HADVB55型，在早期予以西多福韦治疗后，所有患者临床治愈，且没有并发症。KO等[19]的一项回顾性研究中，纳入腺病毒肺炎的青年男性89例，分为早期治疗组(症状出现7d内予以西多福韦治疗)及延迟治疗组(症状出现7d后予以西多福韦治疗)，结果显示，早期治疗组发展为呼吸衰竭的患者(8/62,12.9%)比延迟治疗组明显减少(18/27,66.7%)。但在儿童患者中使用西多福韦治疗可引起严重肾损害。VORA等[20]回顾性研究了29名应用西多福韦腺病毒感染抗病毒治疗的儿童，结果显示，31%(9/29)的患儿出现急性肾功能不全，其肾毒性的发生与其所使用西多福韦的剂量及时间呈正相关。布林西多韦(BCV)是西多福韦的类脂质连接衍生物，其是口服的脂质无环核苷磷酸酯，可在细胞内转换为西多福韦，且其无肾毒性，细胞内活性药物浓度高，有着更加优越的抗病毒活性及安全性。MEENA等[21]的研究中，5例HSCT后腺病毒感染的患儿接受BCV的治疗，均无肾毒性等不良反应发生;VORA等[20]也发现，5例年长患儿在使用西多福韦后改为BCV抗腺病毒治疗，其中1例患儿在换药前发生AKI，并在BCV治疗期间继续恶化，另外4例患儿在治疗期间无肾毒性，且腺病毒感染也有好转。
5.3免疫治疗
腺病毒感染机体后，激活其免疫应答，产生了一些细胞因子或炎症介质，这些产物在引起多脏器功能损害的机制中起着重要作用。丙种球蛋白(IVIG)可通过抑制细胞因子的产生、中和炎症介质，提高机体的抵抗力等发挥作用。在浦开彬等[22]的研究中，IVIG组的重症腺病毒患儿平均持续发热时间及住院时间，以及部分患儿机械通气时间均比对照组缩短，并发症发生的比例较对照组同样也有所减少，且未出现明显不良反应。糖皮质激素可减轻患儿临床症状，但其会增加排毒时间，延长病毒血症期，有引起混合感染的风险。
5.4严重并发症的治疗
并发呼吸衰竭常规治疗疗效不佳时，可给予机械通气，必要时可应用体外膜肺氧合(ECMO)技术[23,24,25]。发生AKI者，可给予持续血液净化治疗[23,26]。部分重症腺病毒肺炎可并发BO，目前尚未有明确针对BO的特效治疗，多为对症支持治疗，药物治疗以糖皮质激素为主。有少数患儿在腺病毒感染后出现继发性HLH，应以综合治疗为主，可加用激素，必要时予血浆置换。
6、疫苗
儿童作为腺病毒感染的易感人群，预防是最主要的避免腺病毒感染的手段，早在2011年美国即通过应用腺病毒-4和腺病毒-7减毒活疫苗，有效降低了军事人员腺病毒感染率[27]，但腺病毒是广泛稳定地存在于自然界，该疫苗为口服，其排泄物存在增加环境污染的问题，故未对社会公开。我国近年来也对腺病毒疫苗做了相关研究[28,29]，多为动物试验，暂未应用于临床，因此腺病毒疫苗在人体的应用仍需要进一步的研究。
7、小结
腺病毒肺炎是儿童常见疾病之一，重症腺病毒肺炎在临床表现、治疗时间、费用、并发症、预后等方面均较重，有着较高的病死率。所以，对疑似病例应积极筛查，早期识别或预测重症病例的发生，实现早识别、早诊断、早治疗，防治并发症，降低病死率。另外，在发病高发季节，加强宣教，进行呼吸道防护，减少腺病毒感染的发生。
参考文献：
[6]党润,艾斌,杨镒宇,等.儿童重症腺病毒肺炎不同阶段的临床影像学特征[J].分子影像学杂志,2018,41(4):426-430.
[7]李少宁,郑方芳,符佳,等.65例儿童腺病毒肺炎临床特征及其CT影像学表现[J].中国CT和MRI杂志,2018,16(12):47-49.
[8]庄晓岚,裘刚,韩碧云.80例婴幼儿腺病毒肺炎临床特点分析[J].中国病案,2018,19(10):101-103.
[13]黄淼,罗蓉,符州.儿童重症腺病毒肺炎不良预后的危险因素分析[J].中国当代儿科杂志,2017,19(2):159-162.
[14]黄崇刚,成黎,宋亚娣.小儿重症腺病毒肺炎合并其他病原体感染特征及高危因素探讨[J].河北医科大学学报,2019,40(10):1221-1225.
[15]陈颖萍,马冬梅,刘国华,等.更昔洛韦联合人免疫球蛋白治疗小儿腺病毒肺炎的临床研究[J].中国医药指南,2018,16(23):83.
[16]唐凤英.阿昔洛韦治疗腺病毒肺炎疗效观察[J].中国社区医师(综合版),2006(1):15.
[17]倪鑫.儿童腺病毒肺炎诊疗规范(2019年版)[J].全科医学临床与教育,2019,17(7):579-583.