重症手足口病早期识别指标研究进展

　　手足口病是肠道病毒引起的一种儿童常见传染病，5岁以下儿童多发，重症病例会出现死亡。掌握重症手足口病的早期识别指标，可以及早采取防范措施，预防重症病例及危重病例的发生，减少死亡。本文对有关重症手足口病早期识别指标的研究及应用进展作一综述如下。

　　本文源自应用预防医学,2020,26(04):358-360+364.《应用预防医学》杂志宣传党的卫生工作方针，报道预防医学五大方面：传染病与非传染病、寄生虫病、职业病、妇幼保健、卫生管理等方面的研究成果和工作经验，开展学术交流，为促进预防医学的发展和提高卫生技术人员的理论和技术水平服务。

　　1、概况

　　手足口病的病原为肠道病毒，主要包括柯萨奇病毒(Coxsackievirus,CV)A组4～7、9、10、16型和B组1～3、5型，埃可病毒(Echovirus)的部分血清型和肠道病毒71型(EnterovirusA71,EV-A71)等，其中以CV-A16和EV-A71最为常见，重症及死亡病例多由EV-A71所致[1]。2008年我国发生了手足口病大规模流行，同年将其列入丙类传染病进行管理[2]。目前，我国手足口病年发病率在37.01/10万～205.06/10万，报告病死率在6.46/10万～51.00/10万，是主要的丙类传染病之一[1]。手足口病中重症病例发生率为1.23%，而重症病例的病死率高达1.3%～11.5%[3]。

　　2、发病机制

　　肠道病毒感染人体后，主要与咽部和肠道上皮细胞表面相应的病毒受体结合，后经细胞内吞作用进入细胞，病毒基因组在细胞浆内脱衣壳、转录、组装成病毒颗粒。肠道病毒主要在扁桃体、咽部和肠道的淋巴结大量复制后释放入血液，可进一步播散到皮肤及黏膜、神经系统、呼吸系统、心脏、肝脏、胰脏、肾上腺等，引起相应组织和器官发生一系列炎症反应，导致出现相应的临床表现。少数病例因神经系统受累导致血管舒缩功能紊乱及IL-10、IL-13、IFN-γ等炎性介质大量释放引起心肺衰竭。根据手足口病的发病机制及临床表现，可将手足口病分为5期(出疹期、神经受累期、心肺功能衰竭前期、心肺功能衰竭期、恢复期)。神经源性肺水肿和循环衰竭是重症手足口病患儿的主要死因，病理生理过程复杂，是中枢神经系统受损后神经、体液和生物活性因子等多因素综合作用的结果[1]。

　　3、早期识别指标

　　3.1年龄因素

　　年龄3岁以下儿童是重症手足口病的高危因素。流行病学资料[4]显示，重症和死亡的手足口病人群主要集中在3岁以下儿童，95%的重症病例为3岁以下儿童。

　　3.2临床特征

　　3.2.1持续高热

　　持续发热且体温大于39℃，尤其是发热超过3天的病例，容易发展为重症病例[5]。

　　3.2.2神经系统表现

　　中枢神经系统受损，可出现精神萎靡、头痛、眼球震颤或上翻、呕吐、易惊、肢体抖动、吸吮无力、站立或坐立不稳等症状，根据这些症状可有效、及时地发现早期重症手足口病患儿[5,6,7]。

　　3.2.3呼吸异常

　　呼吸增快、减慢或节律不整。安静状态下呼吸频率超过30～40次/分可早期提示重症手足口病的发生[8]。

　　3.2.4循环功能障碍

　　EV-A71的嗜神经性会导致交感神经系统兴奋性升高，儿茶酚胺类物质释放增多，引起心肌组织的微循环障碍和心肌纤维的直接损害，造成心肌的组织细胞发生不可逆的损伤，引发循环衰竭[9]。而心率增快(>160次/分)、出冷汗、四肢末梢发凉、皮肤发花、血压升高、毛细血管再充盈时间延长(>2秒)等都可提示重症手足口病的出现[4,6]。

　　3.2.5出疹状况

　　口腔疱疹、臀部皮疹等表现在重症病例的早期识别中仍具有一定的参考意义[7];临床表现与轻症病例皮疹不一致[10]，重症病例和死亡病例的皮疹不明显[11]，危重病例的皮疹可能不严重或不典型[12],EV-A71所致的皮疹常小、厚、硬[3]。冷振香等[13]也认为皮疹小为重症手足口病的重要特征。

　　3.3实验室检查

　　3.3.1血常规

　　Yang等[14]发现重症病例白细胞计数明显高于轻症病例，且以中性粒细胞为主，轻症病例则以淋巴细胞为主，外周血白细胞计数一般≥15×109/L[15]。病毒感染机体产生的应激反应引起体内儿茶酚胺水平升高，储备池中的中性粒细胞被大量释放进入血液系统，使得白细胞计数水平升高[16]。

　　3.3.2血生化检查

　　3.3.2.1血糖

　　重症病例出现应激性血糖升高(>8.3mmol/L)，动态监测血糖有助于早期发现重症手足口病病例[3]。血糖升高与重症病例合并神经系统损害密切相关，部份重症病例在尚未出现神经症状前血糖已升高。

　　3.3.2.2C反应蛋白(CRP)

　　一种由肝脏合成的急性时相反应蛋白，病毒对组织的侵犯会诱发炎症反应，使CRP水平升高[16]。在感染早期血清超敏C反应蛋白水平迅速升高，且升高程度与感染程度呈正相关[17]。在重症病例中超敏C反应蛋白阳性率达97.5%[18];

　　3.3.2.3肝功能

　　重症病例肝功能受损，直接胆红素和白蛋白均明显高于轻症病例[19]。

　　3.3.2.4血乳酸

　　出现循环功能障碍时，血乳酸的升高程度可作为判断预后的参考指标。当血乳酸≥2.0mmol/L时说明组织灌注不良和组织缺氧，需要快速进行治疗干预[4]。

　　3.3.2.5心肌酶

　　肌钙蛋白具有心脏特异性，当心肌受损时可通过细胞膜进入血液循环，引起血液浓度升高，被认为是诊断心肌受损的金标准[20]，如重症病例因心肌细胞受损病情危重而出现肌钙蛋白升高。肌酸激酶和肌酸激酶同工酶大量存在于心肌细胞中，二者可以反映心肌细胞完整性。申学基的研究[21]表明：重症病例的肌酸激酶和肌酸激酶同工酶均明显高于轻症病例。

　　3.3.2.6血气分析

　　呼吸系统受累时，重症病例或可出现动脉血氧分压降低，血氧饱和度下降，二氧化碳分压升高以及酸中毒等，及时进行血气分析可尽早掌握手足口病病例病情轻重状况。

　　3.3.2.7血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)

　　NSE是一种主要存在于神经元细胞中的可溶性胞浆蛋白。当神经细胞受损伤后，NSE可从受损的神经细胞中释放出来，并透过血脑屏障进入脑脊液和血液循环系统[4]。胡冰等的研究[22]表明：重症组NSE水平比轻症组显著增高，重症死亡组NSE水平高于重症存活组，NSE水平越高则病情越重，提出NSE可作为病例病情严重程度的可靠指标。

　　3.3.3病原学检查

　　70%的重症病例[4]和95%的死亡病例[23]均由EV-A71型感染引起。EV-A71是具有强嗜神经性的肠道病毒，感染后可过度兴奋交感神经，诱发炎性因子释放至外周循环，严重者可导致休克[24]。由于感染EV71后易发生神经系统的并发症，因此出现重症病例的比例较高[5]。肠道病毒特异性核酸检测结果为阳性的临床样本(咽拭子、粪便或肛拭子、血液等标本)或可分离到EV-A71。

　　3.3.4脑脊液常规

　　神经系统受累时，造成脑组织甚至脑干细胞的坏死性改变[25]，脑脊液符合病毒性脑膜炎和/或脑炎改变，表现为外观清亮，压力增高，白细胞计数增多且以单核细胞为主(早期以多核细胞升高为主)，蛋白正常或轻度增多，糖和氯化物正常。根据脑脊液常规检查结果，能为重症病例的早期确诊提供重要依据[26]。

　　3.4影像学检查

　　3.4.1影像学

　　轻症病例肺部无明显异常。重症及危重病例并发神经源性肺水肿时，两肺野透亮度减低，呈磨玻璃样改变，局限或广泛分布的斑片状、大片状阴影，且进展迅速。通过肺部X线变化有助于临床早期诊断重症手足口病[27]，可作为小儿重症病例重型征象的早期识别[28]。

　　3.4.2颅脑CT和/或MRI

　　颅脑CT检查可用于鉴别颅内出血、脑疝、颅内占位等病变。神经系统受累者MRI检查可出现异常改变，合并脑干脑炎者可表现为脑桥、延髓及中脑的斑点状或斑片状长T1、长T2信号。并发急性弛缓性麻痹者可显示受累节段脊髓前角区的斑点状对称或不对称的长T1、长T2信号。

　　3.5心电图

　　重症手足口病对心肌造成损害，心电图可见窦性心动过速或过缓、Q-T间期延长和ST-T改变等[29]。

　　3.6脑电图

　　中枢神经系统受累者可表现为弥漫性慢波，少数可出现棘(尖)慢波。对早期重症病例进行脑电图检查，具有相对较高的敏感性[30]。

　　3.7超声心动图

　　重症病例可出现心肌收缩和/或舒张功能减弱，节段性室壁运动异常，射血分数降低等。与X线片比较，超声心动图具有较高的临床诊断价值[31]。

　　4、结束语

　　3岁以下、EV-A71阳性、皮疹不典型为手足口病重症高危因素，有向重症发展的可能，临床上必须密切关注病例的动态病情;而持续高热、神经系统表现异常、呼吸异常、循环功能障碍、外周血白细胞计数升高、血糖升高、血乳酸升高、心肌酶升高、血清神经元特异性烯醇化酶升高、影像学检查异常均提示可能发展为重症病例，此时必须及早介入，采取积极的治疗抢救措施。通过对手足口病重症病例早期识别指标的认定，可及早预警重症及危重病例的发生，从而有针对性地采取干预治疗，预防轻症病例向重症死亡病例发展，为社会和家庭挽回经济损失，保障身体健康。

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