相对脱水状态对进展性脑梗死发生的影响
摘要：目的：研究机体处于相对脱水状态时，急性缺血性脑梗死患者发生神经功能恶化的风险增加，从而进一步发生进展性脑梗死(PIS)，因此对相对脱水状态相关的机制进行研究，以及发现能够代表相对脱水状态的实验室指标十分重要。方法：本文分析尿素氮/肌酐比值(BUN/Cr)、尿比重(USG)、血浆渗透压这三个与相对脱水状态相关的实验室指标，来明确相对脱水状态是否影响PIS的发生、发展，旨在使用简单的实验室指标来为PIS的早期预测提供更多临床依据。收集2018年3月至2018年12月就诊于哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科病房的急性缺血性脑梗死患者73例，根据美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)进行评分，其中PIS组35例，非进展性脑梗死组(NPIS)38例。检测两组患者入院后24h内的血BUN/Cr比值、尿比重、血浆渗透压值，观察其值对急性缺血性脑梗死的发生及90d预后是否有影响。结果：在入组的73例急性脑梗死患者中，经统计发现，BUN/Cr值在PIS组为20.94±5.86，在NPIS组为18.00±4.57,PIS组高于NPIS组，差异有统计学意义(P=0.019)，虽然PIS组尿比重的均值±标准差为1.018±0.007高于NPIS组尿比重的均值±标准差1.018±0.007，但差异无统计学意义(P=0.144)，血浆渗透压在PIS组与NPIS组均值±标准差分别为288.24±6.71、289.23±6.20，差异无统计学意义(P=0.516,P>0.5)。在PIS组和NPIS组中BUN/Cr、USG、血浆渗透压均对90d预后无影响，差异无统计学意义。BUN/Cr比值是PIS的独立危险因素(OR=1.145,95%CI:1.011～1.297),BUN/Cr与PIS的发生呈正相关(回归系数：0.136)。结论：①BUN/Cr为PIS的独立危险因素;②USG、血浆渗透压不是PIS的危险因素;③BUN/Cr、USG、血浆渗透压对急性脑梗死的预后影响不大。
本文源自脑与神经疾病杂志,2020,28(09):557-562.《脑与神经疾病》杂志，于1993年经国家新闻出版总署批准正式创刊，CN:13-1191/R，本刊在国内外有广泛的覆盖面，题材新颖，信息量大、时效性强的特点，其中主要栏目有：论著、学习园地、综述。《脑与神经疾病》杂志贯彻党和国家的卫生工作方针政策,遵循理论联系实践,以应用普及为主,普及与提高相结合的办刊方针,及时介绍国内外神经科专业的新进展,促进神经科学术交流和解决临床实际问题。
在国际上对于进展性脑梗死的定义为：脑梗死发生6h至1w内经积极药物治疗后神经功能缺损症状仍呈现出加重的现象[1]。据统计，PIS发生率占急性脑梗死患者的9.8%～43%[2]。无论对于临床工作者还是患者本人及其家庭来说都造成了极大的负担，故早期预测急性脑梗死的发生及发展对于指导治疗及控制疾病发展都至关重要。近年来许多国外学者提出相对脱水状态可影响PIS的发生及发展，机体处于相对脱水状态可导致急性缺血性脑梗死出现神经功能恶化的风险增加。已有实验表明在脱水状态下，肌肉和肾脏在内的器官的血流量显着减少[3]。据统计发现，在急诊入院的患者中有7%的患者处于脱水状态[4]。机体水分丢失增加了血液的黏度、减少血容量，从而引起脑灌注量的减少。Kelly等[5]指出，脱水状态与血栓的再发事件相关，也会引起急性脑梗死患者血栓的形成，从而促发急性缺血性脑梗死的进展。目前国内外学者提出尿素氮/肌酐比值、尿比重、血浆渗透压值这三个实验室指标能够一定程度上反应机体的相对脱水状态，且这三者与PIS之间存在相关性[6,7]。现阶段，国内对于以上实验室指标对于急性缺血性脑梗死发生、发展及预后影响的相关研究较少，寻找急性缺血性脑梗死进展的原因及相关实验室指标也是近年来的研究热点，本文旨在为PIS早期预测提供临床依据。
资料及方法
1.一般资料
研究对象选择2018年3月-2018年12月就诊于哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科住院的PIS患者73例，其中男性39例，女性34例，年龄20～88岁，平均年龄(64.23±10.09)岁。根据患者入院后是否出现神经系统症状的进展及出现进展时NIHSS评分分为两组，NIHSS评分增加≥2分作为神经系统症状恶化的量化指标[3]，归为PIS组。
纳入标准(1)临床症状发生72h内就诊于本院的急性脑梗死患者;(2)经头颅计算机断层扫描(computedtomography,CT)或者磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)、平扫后弥散成像(diffusionweightedimaging,DWI)证明存在缺血性脑梗死，符合第四届全国脑血管病会议制定的缺血性脑卒中的诊断标准;(3)首次发病或既往曾患脑血管疾病，但未遗留任何临床症状及肢体残疾;(4)患者与患者家属知晓，签署知情同意书，经医学伦理委员会讨论通过。
排除标准(1)脑出血、蛛网膜下腔出血者;(2)入院前合并心、肝、脾、肺、肾、血液系统及肿瘤等严重疾病患者;(3)入院前已明确存在恶性肿瘤;(4)妊娠和哺乳期女性;(5)存在活动性消化系统、呼吸系统呕血、咳血及咯血。(6)入院前经当地医院治疗持续出现恶化的患者;(7)入院前>3d出现明显饮食困难问题;(8)入院前大量使用呋塞米、甘露醇、托拉塞米等脱水药患者。(9)入院后出现的神经系统症状进行性加重是由于梗死后出血导致者。
2.临床资料采集
入院后完善头颅CT、MRI或DWI，完善急检血常规、凝血项、肾功+离子，入院后24h完善空腹采血及清晨空腹留取中段尿样，收集血尿酸、BUN/Cr、血钠、血氯、血钾、USG、空腹血糖、血清白蛋白、球蛋白、白蛋白/球蛋白、血同型半胱氨酸、总胆固醇、三酰甘油、HDL、LDL、FIB，计算血浆渗透压(公式计算)、体重指数BMI(公式计算)。血浆渗透压：2×(Na+K)+[血糖/18]+[BUN/2.8][5],BMI(体重指数)：是用公斤体重数除以身高米数平方得出的数值。
3.随访观察
使用改良Rankin量表(mRS量表)对发病后90d后患者的生活依赖程度进行评分，以2分为界限，分为mRS<2分组(预后良好)与mRS≥2分组(预后不良)，研究脱水相关实验室指标是否会影响缺血性脑梗死患者的远期预后。第90天随访时，需去除卒中复发、其他原因引起的功能障碍和死亡者。
4.终点事件
在卒中发病90d的功能预后(mRS评分)为本次实验终点事件。
5.统计学方法
应用Excel建立数据库，采用SPSS22.0软件包进行统计学分析，对实验数据中的连续性变量用(平均值±标准差)来表示，使用两独立样本t检验计算P值，计量资料采用频率和百分比表示，采用x2检验计算P值。对单因素分析有显著性差异的因素行Logistic回归分析。
结果
1.基线资料分析(表1)
表1NPIS组与PIS组基线资料
根据两组情况，(表1)对患者的年龄、空腹血糖、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、超敏C反应蛋白、血同型半胱氨酸、纤维蛋白原的值、D-二聚体、舒张压、收缩压、白蛋白、球蛋白进行单因素分析，对于无序分类资料中的性别、吸烟史、饮酒史、糖尿病病史采用χ2检验进行单因素分析，结果均未发现在不同组内人群的发生率有差异。
BUN/Cr比值在PIS组高于非进展性脑梗死(nonprogressivecerebralinfarction,NPIS)组，差异有统计学意义(P=0.019<0.05)，虽然尿比重值在PIS组高于NPIS组，但差异无统计学意义(P=0.144<0.05)，在两组中可观察到血浆渗透压值亦不具有统计学差异。由于PIS组患者在入院后出现神经系统症状进一步加重，故出院时NIHSS评分在PIS组显著高于NPIS组，差异有统计学意义(P<0.001)。
2.PIS组90dmRS评分与BUN/Cr比值、尿比重、血浆渗透压关系分析(表2)
表2PIS组比较
3.NPIS组90dmRS评分与BUN/CR比值、尿比重、血浆渗透压关系分析(表3)
表3NPIS组比较
表3显示：在NPIS组中，BUN/CR比值、尿比重、血浆渗透压对90d预后亦不存在影响，差异无有统计学意义，从上表中可看出，预后良好组的BUN/Cr平均值反而高于预后不良组，这可能是因为本实验样本量过小所造成，尿比重及血浆渗透压的均值±标准差在预后不良组(mRS≥2)高于预后良好组(mRS<2)值，但差异无统计学意义。
4.PIS相关的多因素的Logistic回归分析(表4)。
表4多因素Logistic回归分析
表4显示：多因素Logistic回归分析显示：出院时NIHSS评分、BUN/Cr比值是PIS的独立危险因素，且差异有统计学意义(P<0.001、P=0.033<0.05),BUN/Cr值回归系数为0.136，表示BUN/Cr与PIS的的发生呈正相关。
讨论
人体内各个器官的正常运行主要依靠稳定的内环境。当人体处于相对的脱水状态时会就会发生水盐平衡紊乱，随之会对维持人体正常运行的器官产生相应的不良后果。正常人体保持充足的血容量是器官正常工作的基础，并且有利于血液中氧气的释放，从而维持正常组织的代谢，当机体处于脱水状态时，血容量相对减少、血液发生浓缩、血液黏稠度增高，无法满足相应器官的血液供应，尤其会加重脑组织的缺血、低氧，从而引发脑梗死及PIS的发生。到目前为止，国际上并没有提出一个诊断机体相对脱水状态的“金标准”。最近几年许多国内外的学者将BUN/Cr、尿比重、血浆渗透压作为衡量相对脱水状态的实验室指标，这些指标在临床工作中较容易获得，并且对于神经内科临床应用来说具有一定的指导价值[8]。
改良Rankin量表(mRS量表)是目前在国内外应用的最为广泛的评估急性缺血性脑梗死患者的残疾程度的量表，具有较高的可信度，临床研究者可以使用此量表对已经出院的患者进行长期随访，Pego-Pérez等[9]指出，在过去几十年发表的文章中，mRS评分量表是评估卒中预后应用最多的量表。Ganesh等[10]通长期随访1607例脑血管病患者发现，对于急性脑梗死患者90d预后分析采用mRS二分类法结果优于mRS的分级法。在《中国急性脑卒中临床研究规范共识2018》中指出：对于急性脑卒中的确证性临床试验可用死亡、残疾为主要指标，用mRS量表以二分类方法进行测定，界限值可选用0～1分[11]。Kay等[12]研究,对于mRS≥2分为预后良好与预后不良的分界值，具有较高的灵敏度及特异性。
本研究结果显示：PIS组患者出院时NIHSS评分为7.71±2.83显著高于NPIS组4.26±2.67，且差异有统计学意义(P<0.001)，主要是因为患者在住院期间存在神经功能症状的加重。
BUN/Cr比值与PIS，在普通的化验单中BUN/Cr的单位是mmol·L-1和ummol·L-1，故想要计算两者的比值需要将单位统一，因为不同浓度的物质摩尔浓度之间是不可以换算的，所以要将两者均换算成mg才可以计算其比值。
本结果显示：PIS组的BUN/Cr比值明显较NPIS组高，分别为20.94±5.86、18.00±4.57，差异有统计学意义，但两组的平均值均高于15，这可能与本实验样本量较少、及患者所生活的地理环境存在一定的关系。在90d终点事件中，本实验显示的结果为BUN/Cr对于急性NPIS及PIS的预后无明显影响，从上表中可看出，预后良好组的尿素氮/肌酐平均值反而高于预后不良组，这可能是因为本实验样本量过小所造成，在多因素Logistic回归分析中示BUN/Cr值为影响PIS发生的独立危险因(OR=1.145,95%CI:1.011～1.297),BUN/Cr与PIS的发生呈正相关(回归系数：0.136)。
机体摄入的蛋白质经过多重化学反应最终形成BUN，在正常机体内，BUN经肾脏代谢。脑梗死急性期肾脏的血液出现高灌注现象，从而引起肾功能的不同程度损伤。随着病情进展，出现肾小球率过滤下降，表现为尿BUN/血Cr增加及Cr清除率下降。随着PIS的出现，血BUN/Cr水平明显升高[13]。在多变量分析中，对于PIS重要的独立预测因子包括BUN/Cr比值，BUN/Cr>15的患者发生神经系统功能恶化的风险较不伴有BUN/Cr>15的患者增加3.14倍[14]。Lin等[15]以BUN/Cr>15为界限值对患者采取水合疗法，结果发现给予水合疗法治疗的患者BUN/Cr值在随后的检测中有所减低、神经系统症状进行加重的风险明显减少，三个月后根据mRS评分对患者进行随访发现，对于BUN/Cr值>15且给予水合疗法的患者其mRS评分<2的人数明显增加，且差异有统计意义。
尿比重与PIS，近期有研究表明：USG>1.010说明身体处于脱水状态。USG>1.010的患者出现神经系统恶化可能性是普通患者的4.09倍[16,17]，在很早就提出USG<1.010可以用于评估机体是否处于相对脱水，国内外许多研究学者通过实验及统计分析得出USG>1.010和神经功能进行性恶化之间有显着相关性[18]。
本结果显示：在PIS组患者尿比重高于NPIS组，但差异无统计学意义，在90dmRS评分中可以看出其并不影响患者预后，以往的研究表明USG>1.010表明机体处于相对脱水状态，但是在本实验中可以看出PIS组和NPIS组患者尿比重的平均值均高于1.010，对于USG具体高于何值可用于预测脱水状态以及尿比重是否真正能够反应脱水状态仍需要进一步实验来验证。
但应该注意的是，在许多研究脱水的实验中发现尿比重的最低值要高于1.010,Su等[19]指出，在超低湿度环境中工作的工人，USG>1.030才提示机体处于相对脱水状态，故对于用尿比重来说明患者是否处于脱水状态带有一定的环境因素影响。
血浆渗透压与PIS，对于渗透压改变对脑梗死影响的主要机制为：(1)水盐代谢紊乱：当大脑出现局部血管闭塞、脑血流灌注不足时，机体会处于一种应激性代偿的状态，引起多种激素的分泌异常，从而引起血浆渗透压水平的升高;(2)肾功能异常：脑供血不足，使得全身血流重新分布，流经肾脏的血流相对减少，肾脏在代偿的同时出现相应的损伤，此时会出现钠离子、钾离子的排泄减少，引起血浆晶体渗透压升高;(3)脑梗死后大量的神经细胞死亡，死亡的神经细胞产生大量的自由基，自由基与血浆白蛋白之间相互作用，最终使得血浆中白蛋白量发生异常，从而使得血浆渗透压异常[20]。
本研究显示：NPIS组和PIS组血浆渗透压值分别为289.23±6.20、288.24±6.71，两组之间差异无统计学意义(P=0.516>0.05)。血浆渗透压亦不是PIS发生的独立危险因素，在缺血性卒中90d终点事件的发生中，PIS组、NPIS组中血浆渗透压对预后均无明显影响。
血浆渗透压主要由晶体渗透压和胶体渗透压组成，晶体渗透压约占血浆总渗透压的99.6%，在晶体渗透压侧形成中电解质分子、葡萄糖、尿素起着至关重要的作用[21]。目前尚无准确的公式或者仪器可将胶体渗透压计算出来，现阶段多用晶体渗透压来血浆渗透压值。
本实验主要BUN/Cr、USG、血浆渗透压与PIS组、NPIS组的关系，以期用较简单的实验室指标来预测PIS的发生、发展及预后，对PIS的早期预防及改善预后提供具有指导意义的理论依据。本实验将90dmRS作为终点事件，研究PIS组、NPIS组BUN/Cr、USG、血浆渗透压值与患者预后是否存在相关性。
但本实验仍有诸多不足之处：(1)实验数据收集时间较短、样本量偏小，因此，想要进一步前瞻性地来验证上述的结论，多中心以及大样本量的研究是非常必要的;(2)本研究为单中心的临床实验，且存在地域方面的影响，故可能存在结果上的偶然性，不能够很好的代表样本的总体;(3)在临床资料收录过程中及患者量表的评估过程中可能存在偏差、随访调查的人为主观性等;(4)目前对于脱水状态尚无“金标准”存在，故需要更多的临床实验以期找出更多能够早期预测脱水的实验室指标及统一相对脱水状态的标准。希望本实验的不足之处可以在以后的研究中通过更大样本量的临床实验深入探究，早期发现影响PIS发生、发展的危险因素，尽早采取相对应的措施，为临床工作提供有意义的措施和良策。
参考文献：
[11]汪谋岳,中华医学会神经病学分会脑血管病学组,中华医学会神经病学分会.中国急性脑卒中临床研究规范共识2018[J].中华神经科杂志,2018;51(4):247.
[21]许育伟,孙光裕,曾宪杰,等.急性缺血性脑卒中预后与血浆晶体渗透压的相关性[J].广东医学,2018,39(16):2485-2487.