海洋食品中海洋多糖、生物活性肽与皂苷类化合物改善代谢综合征的机制

　　摘要 代谢综合征是一种包含多组分的代谢异常疾病，发病率逐渐升高。海洋食品中的生物活性物质，如海洋多糖、生物活性肽和皂苷类化合物因独特的结构和降血糖、降血脂、抗高血压、免疫调节等多种生理功能而越来越受到人们的关注。本文综述近年来海洋食品中海洋多糖、生物活性肽以及皂苷类化合物改善代谢综合征的机制，例如海洋多糖通过调节肠道菌群组成与降解成短链脂肪酸而改善糖脂代谢，其具体机制是乳酸杆菌、双歧杆菌等有益菌改善肠道和免疫系统的相关功能;短链脂肪酸与 G 蛋白偶联受体 40 家族结合，通过调节饱腹激素的分泌，降低食欲的同时增加能量消耗，从而实现能量代谢平衡，改善代谢综合征。

　　陆佳俊; 刘春娥; 黄昆仑; 贺晓云， 中国食品学报 发表时间：2021-08-24

　　关键词 海洋多糖;生物活性肽;皂苷类化合物;代谢综合征;糖脂代谢

　　代谢综合征(metabolic syndrome, MS)指机体代谢紊乱，主要表现为胰岛素抵抗、腹部肥胖、高血压、甘油三酯水平高与葡萄糖耐量受损，其大大增加心脏病和 2 型糖尿病的风险[1]。随着人们生活方式改变，其发病率呈上升趋势，并呈低龄化趋势和全球流行的特点。

　　近年来，随着海洋资源的开发，海洋食品中功效成分越来越受到科学家们的关注。海洋占据着地球 70%的面积，具有独特的生理环境，这使得海洋的生物多样性大大高于陆地，活性化合物也更加丰富与独特[2]。其中，大量的活性化合物被发现对代谢综合征有良好的改善作用，例如海洋多糖、生物活性肽和皂苷类化合物。

　　本文综述近年来海洋食品中海洋多糖、生物活性肽以及皂苷类化合物改善代谢综合征的机制，为未来开发这三者功效成分提供理论基础。

　　1 海洋多糖改善代谢综合征的机制

　　海洋多糖包括 3 类：海洋植物多糖、海洋动物多糖和海洋微生物多糖[3]。海洋植物多糖包括海藻酸、螺旋藻多糖等。海洋动物多糖包括甲壳动物中壳聚糖、海星中硫酸多糖与扇贝、鲍鱼中糖胺聚糖等。海洋微生物胞外多糖包括甘聚糖与半乳糖等。其中大多数海洋多糖不能被人体内酶降解，而是被肠道菌群所利用。一方面，海洋多糖调节了肠道菌群的组成，提高了乳酸杆菌、双歧杆菌等有益菌丰度，其中生孢梭菌可以改善肠道和免疫系统的相关功能，从而保证肠道健康[4];另一方面经过肠道菌群的降解，海洋多糖代谢为短链脂肪酸，如乙酸、丙酸与丁酸等，这些短链脂肪酸可以与 G 蛋白偶联受体 40 家族结合，通过调节饱腹激素的分泌，降低食欲的同时增加能量消耗，从而实现能量代谢平衡，改善代谢综合征[5-6]。

　　1.1 海洋多糖通过调节肠道菌群组成改善代谢的相关指标

　　1.1.1 海藻酸

　　海藻酸主要来源于褐藻，由于其结构中存在大量的羧基和硫酸盐基团，其水溶液呈酸性，即是一种酸性的线性多糖[7]。作为一种高黏度的膳食纤维多糖，从海藻中提取出的海藻酸可以促进水的结合、粪便的膨胀以及粪便的排出[8]，同时减少有害物质在肠道内停留的时间。在长达 3 周的鸡饲养试验中，将含有 3%的海藻酸饲料与不含有海藻酸的、无黏性的膳食纤维饲料相比，前者喂养的小鸡体重偏低，表明海藻酸的黏度性质影响着它降低食欲、抑制食物摄入的功能[5]。一方面，降低食欲的机制可能与其在肠胃中形成的凝胶有关。在喂食海藻酸长达 4 周的大鼠胃内容物中观测到透明的凝胶团，这么大的凝胶无疑会影响大鼠胃的膨胀和胃排空率[9]，进而导致食物摄入量减少、体重增加十分缓慢。另一方面，降低食欲、实现能量代谢平衡的机制可能与海藻酸的代谢产物——短链脂肪酸有关。短链脂肪酸通过与 G 蛋白偶联受体 40 家族结合，调节了饱腹激素的分泌与厌食肽的释放，从而限制食物摄入和实现体重降低[5-6]。

　　海藻酸通过调节肠道菌群组成实现减轻肥胖、炎症和糖尿病相关症状。通过聚合酶链式反应-变性梯度凝胶电泳技术对喂有海藻酸小鼠的盲肠内菌群的分析，发现海藻酸及其低分子质量衍生物可以促进肠道内双歧杆菌、乳酸菌与梭状芽胞杆菌等有益菌的生长，同时抑制大肠埃希菌属、志贺菌属等致病菌的生长，抑制肠道内有毒化合物的产生，如吲哚、H2S、苯酚等，这些表明海藻酸具有保护肠道、免疫调节的作用[10]。同时，海藻酸进入肠道内，容易被拟杆菌利用和降解，从而提高拟杆菌的丰度。而拟杆菌丰度的增加可以显著减少体重增加、内脏脂肪、胰岛素抵抗指数、血清中白介素 1β 水平、内毒素和肠黏膜通透性[11]。

　　1.1.2 甲壳素和壳聚糖

　　甲壳素是虾、蟹等海洋甲壳类动物外骨骼和真菌的细胞壁中丰富的线性多糖，是 2-乙酰基葡萄糖直链多聚体[12]。壳聚糖，又称为脱乙酰甲壳素，是通过甲壳素一定程度的脱乙酰而得到的[13]。甲壳素和壳聚糖摄入到体内后，不能被人体消化酶代谢，同样是由肠道菌群负责降解[10]。近年来，关于壳聚糖抗增殖活性的研究报道较多。壳聚糖的水解产物具有激活巨噬细胞，提高干扰素活性，增强其在其它免疫应答中的协同效应，从而实现机体对 T 细胞、NK 细胞和 B 细胞的调节，介导机体的细胞免疫应答和体液免疫应答[14]。0.5~6.0 mg/mL 壳聚糖处理 24 h 后，HCT116 细胞增殖受到显著抑制(P<0.05)[12]。

　　用高脂饮食成功建立糖尿病大鼠模型后，对大鼠进行壳聚糖喂养处理一段时间后，探究大鼠肠道内菌群的组成。研究发现双歧杆菌和梭状芽胞杆菌的丰度增加，变形菌门的丰度下降。同时，血清中脂多糖水平下降[10]。结果表明，壳聚糖可以通过改变肠道菌群组成和减少微生物介导的炎症反应来缓解饮食诱导的糖尿病。壳聚糖的抗肥胖作用可能也与肠道菌群的变化有关，高通量测序技术显示，伴随着大鼠体重减轻，肠道菌群中拟杆菌门丰度会增加，变形杆菌门和厚壁菌门的丰度会减少[10]。

　　1.2 海洋多糖通过降解成短链脂肪酸改善糖脂代谢

　　海藻糖、甲壳素和壳聚糖经过肠道菌群的降解后，可生成短链脂肪酸，如乙酸、丙酸、丁酸等。乙酸、丙酸、丁酸在体内代谢途径不同：乙酸主要在肌肉、肝脏、心脏、脑内代谢;丙酸主要被肝脏吸收，参与糖异生作用，能够抑制胆固醇的合成;丁酸利用率最高，培养的游离结肠上皮细胞 75%氧消耗来自丁酸盐的氧化，主要参与糖异生、酮体生成及三酰甘油合成等，间接影响糖类和脂类的代谢[15]。这些短链脂肪酸是连接肠道菌群与生理机能的中间体。

　　1.2.1 短链脂肪酸与肥胖

　　由于高膳食纤维饮食可导致体重减轻，为确定短链脂肪酸(来源于膳食纤维)是膳食纤维起到抗肥胖作用的关键因素，将高脂饮食饲养后的肥胖小鼠分成两组，一组喂养丁酸钠，一组不喂养丁酸钠。比较两组的体重，发现丁酸盐的摄入可有效减轻由饮食引起的肥胖症状[16]。

　　1.2.2 短链脂肪酸与糖尿病

　　胰岛 β 细胞属内分泌细胞的一种，能分泌胰岛素，与胰岛 α 细胞分泌的胰高血糖素一起实现调节血糖的作用。胰岛 β 细胞功能受损、胰岛素分泌绝对或相对不足，会使血糖升高，从而引发糖尿病。短链脂肪酸，如乙酸、丙酸和丁酸等可有效改善糖尿病症状。一种机制是短链脂肪酸促使胰岛 β 细胞增殖，从而改善胰岛素分泌。另一种机制可能是 SCFA 由肠上皮细胞吸收入血液，到达门静脉，参与葡萄糖和脂肪酸代谢，通过激活 AMPK 通路，促进葡萄糖摄取，提高机体胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗，最终实现葡萄糖稳态[17]。

　　2 海洋生物活性肽改善代谢综合征的机制

　　海洋生物由于其独特的生长环境，其产生次生代谢产物的生物合成途径与酶反应系统与陆地生物相比有着巨大的差异，因此是新型化合物的重要来源，其中肽类是数量较庞大的一类化合物[18]。海洋生物活性肽是海洋生物产生的活性肽[19]，是海洋生物免疫系统长期进化而来的一类蛋白类分子[20]，其分子结构复杂程度不一，有的肽小至两个氨基酸组成，大至几十个氨基酸通过肽键连接，而氨基酸的组成和序列决定了其活性。近年来，海洋生物活性肽因其对人体健康的诸多益处而备受关注，例如抗高血压、降血糖、抗菌等[21]。这里主要介绍海洋生物活性肽中的抗高血压肽。

　　2.1 抗高血压肽通过影响血管紧张素转换酶调节血压

　　高血压病的发生与舒张血管物质分泌减少、收缩血管物质分泌过多有关。一方面，在肾素-血管紧张素系统(RAAS)中，肾素的释放使得肝脏产生的血管紧张素原水解为血管紧张素Ⅰ，再经血管紧张素转换酶(ACE)的作用转化为血管紧张素Ⅱ。血管紧张素Ⅱ可直接使小动脉平滑肌收缩，外周阻力增加，从而导致血压升高[22]。另一方面，在激肽释放酶-激肽系统(RAAS)中，缓激肽可以促进舒张血管物质生成，例如一氧化碳和前列腺素等[23]。然而在 ACE 作用下，部分的缓激肽被降解成无活性片段，从而使动脉血压升高[24]。

　　目前，抗高血压肽已从鳕鱼骨架、鳕鱼皮、金枪鱼骨架、鳞虾、贻贝、牡蛎等多种食物蛋白中分离得到。总的来说，抗高血压肽调节血压的机制与合成药物不同。合成药物基本上是通过干扰 ACE 的作用使 ACE 失活，而抗高血压肽则是通过与 ACE 主动结合，阻止 ACE 使血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ，从而有效避免血压升高[25]，即抗高血压肽通过抑制血管紧张素Ⅱ的形成来放松动脉壁，从而改善心脏功能，并且增加流向心脏、肝脏和肾脏的血液和氧气。许多研究表明，C 末端的色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸或脯氨酸以及 N 末端的支链脂肪族氨基酸适合作为竞争性抑制剂与 ACE 结合。此外，在试验中，抗高血压肽在自发性高血压老鼠体内也展现了极强的抑制 ACE 特性，口服缩氨酸(10 mg/kg 体重)的老鼠与对照组相比，其收缩压降低了 25 mmHg。同样，从牡蛎蛋白中提取的生物活性肽也在自发性高血压老鼠中体现了抗高血压活性[25]，并且利用分步酶解的工艺从牡蛎蛋白中制备 ACE 抑制肽，其 ACE 抑制活性 IC50 为 0.8 mg/mL，体现了牡蛎活性肽是开发降压药的新方向[26-27]。

　　2.2 抗高血压肽通过影响钙离子通道调节血压

　　钙离子拮抗剂(Calcium channel blockers，CCBs)是目前一类关于高血压病症的治疗药物，如尼莫地平、硝苯地平和尼卡地平等，其作用机制是减少心肌与血管平滑肌细胞膜当中钙离子通道的面积，从而能够阻止细胞外周钙离子的内流[28]。然而，这些高血压药物大都毒副作用大，对肝脏造成了极大的损伤。而抗高血压肽是天然物质，毒副作用小，是新型钙离子拮抗剂的研究方向。抗高血压肽，即 ACE 抑制肽在抑制 ACE、促进血管缓激肽的活性、诱导内源性 NO 生成的同时，也阻滞钙离子通道，最终实现调节血压的功能[29-30]。

　　抗高血压肽阻滞钙离子通道的机制可能与市场所售药物的机制相同。血压的调节与 Ca2+\Na+ \K + 的离子平衡有关，而这些离子都受到一些基因的调控[24]。对高血压患者进行 CYP3A5 基因多态性检测分析，结果表明其基因多态性与氨氯地平的疗效有关，可作为患者选用氨氯地平药物的参考指标[31]。因此推测，海洋源抗血压生物活性肽可促进或抑制这类基因的转录，例如 CYP3A5 基因。

　　3 海洋皂苷类化合物改善代谢综合征的机制

　　皂苷是苷元为三萜或螺旋甾烷类化合物的一类糖苷类化合物，具有很好的生理活性[32]，通过振荡可以在水溶液中形成持久的泡沫[33]。目前，海洋皂苷的研究主要集中于海参、海星等棘皮动物皂苷。海参皂苷是一类极性化合物，由苷元和寡糖链两部分组成，含有 5 个角甲基，苷元的 3 位上有羟基取代，与糖通过 β-O-糖苷键结合成苷[34]。海星皂苷是一种甾体皂苷，根据其结构类型的不同，可分为硫酸酯甾体皂苷、多羟基甾体皂苷和环状甾体皂苷[33]。通过给小鼠喂养皂苷后发现，其在一定程度上可降低血清胆固醇、脂肪、TG 含量，降低 TC 水平，提高 HDL-C 水平，即表明皂苷具有调节糖脂代谢的功能。第一种机制是皂苷抑制脂肪酶活性，从而减少胃肠道脂肪吸收，同时抑制脂肪合成，从而达到改善脂质代谢的作用[33]。第二种机制是皂苷由于本身的物理特性，与胆固醇形成不溶性的复合物，从而使胆固醇很难被吸收利用。同时，这两种机制又都与皂苷本身的分子结构相关，即分子结构影响着其抑制脂肪酶的活性高低与其本身的物理特性。

　　3.1 皂苷通过抑制脂肪酶活性调节脂质代谢

　　饮食中的主要脂类在被吸收之前，需要被水解以释放脂肪酸和单酰基甘油，以便被肠上皮细胞进一步吸收，而脂肪酶正是这些作用的主体。研究表明，皂苷在体外抑制胰腺脂肪酶在体内系统效应也得到了证实，这表明了皂苷具有对抗脂代谢疾病的潜力[35]。并且，皂苷可以减轻肥胖小鼠的体重、减轻皮下、内脏脂肪的聚集、改善肝脏组织中的脂肪沉积[36]。此外，为了更好地确认皂苷是治疗脂代谢紊乱的工具，需要了解皂苷的哪些化学结构更有效地抑制脂肪酶的活性。对皂苷的化学结构与功效进行探究，或许将能清楚地了解海洋源皂苷类化合物的独特之处。

　　3.2 皂苷通过与胆固醇、胆盐结合形成难溶性复合物调节脂质代谢

　　不同的皂苷在抑制胆固醇吸收的活性上具有差异，同时皂苷的类型决定其对胆固醇吸收抑制的机制，即皂苷对胆固醇吸收的抑制是多途径的，不是单一的。皂苷除了抑制脂肪酶活性以外，还可与胆固醇、胆盐形成不溶性的复合物或是聚集体，从而使胆固醇和胆盐不在人体内被吸收，即排出体外，从而实现调节脂质代谢的功能[35]。

　　4 结语

　　近年来，代谢综合征严重威胁着人类的健康，并逐渐趋向低龄化。众所周知，适度的运动对代谢综合征有很好的调节作用，然而，因工作繁忙，许多人忽略了运动，只求助于一些保健品或药物。海洋生物因生存在极端环境(高盐、高压)，具有众多分子结构独特的生物活性物质，如海洋多糖、海洋生物活性肽和皂苷类化合物等，而具有调节糖脂代谢、免疫调节、抗高血压与抗肥胖等功能。利用海洋生物活性物质开发功能食品具有巨大的潜力。